Olá, querido doutor e doutora! A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é uma condição genética rara associada a sobrecrescimento pós-natal, deficiência intelectual e alterações cardiovasculares. Decorre de variantes no gene DNMT3A, com impacto sistêmico mediado por desregulação epigenética.
A maioria dos casos decorre de variantes heterozigóticas no DNMT3A, frequentemente de ocorrência de novo.
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O que é a Síndrome de Tatton-Brown-Rahman
A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é uma condição genética caracterizada por sobrecrescimento associado à deficiência intelectual, decorrente de variantes patogênicas heterozigóticas no gene DNMT3A, responsável pela codificação da DNA metiltransferase 3A, enzima envolvida na regulação epigenética. Trata-se de uma síndrome com padrão de herança autossômico dominante.
Fisiopatologia
A fisiopatologia da Síndrome de Tatton-Brown-Rahman decorre de variantes patogênicas heterozigóticas no DNMT3A, gene responsável pela codificação da DNA metiltransferase 3A. Essa enzima atua na metilação do DNA, mecanismo central de regulação epigenética.
A perda de função do DNMT3A promove alterações globais e locus-específicas nos padrões de metilação, afetando regiões promotoras e enhancers e modificando a expressão gênica ao longo do desenvolvimento embrionário e pós-natal.
A desregulação epigenética compromete genes envolvidos no crescimento celular, diferenciação neural e organização estrutural, explicando o fenótipo de sobrecrescimento, deficiência intelectual e dismorfismos faciais.
No sistema nervoso central, alterações na neurogênese e na formação de tratos neurais estão associadas a achados estruturais como alterações do corpo caloso e espessamento cortical, refletindo prejuízo na maturação e conectividade cerebral.
No sistema cardiovascular, a disfunção epigenética interfere na homeostase vascular e integridade do tecido conectivo, contribuindo para fragilidade arterial e predisposição a aneurismas e dissecções.
Epidemiologia e fatores de risco
A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é considerada rara, com pouco mais de 100 casos descritos mundialmente até 2024. A maioria dos casos resulta de variantes patogênicas heterozigóticas no DNMT3A, predominantemente de novo, embora haja relatos de transmissão familiar. Não há predileção conhecida por sexo ou etnia.
Os fatores de risco são exclusivamente genéticos, relacionados à presença de variantes patogênicas no DNMT3A, seja por mutação de novo, herança autossômica dominante ou mosaicismo parental. Também foram descritas microdeleções envolvendo o locus 2p23, região que inclui o DNMT3A, produzindo fenótipo compatível com a síndrome. Não há associação com fatores ambientais ou adquiridos.
A expressão clínica pode variar conforme o tipo e a localização da variante molecular. Alterações no códon Arg882 representam áreas de recorrência associadas tanto à TBRS quanto a malignidades hematológicas. Determinadas variantes podem estar relacionadas a maior risco de leucemia mieloide aguda, além de complicações cardiovasculares como aneurisma arterial e dissecção aórtica.
Avaliação clínica
A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman apresenta como manifestação predominante o sobrecrescimento pós-natal, com estatura ≥ 2 desvios padrão acima da média em aproximadamente 70% dos casos e macrocefalia em cerca de 50%. A deficiência intelectual está presente em praticamente todos os pacientes, geralmente de intensidade leve a moderada.
O fenótipo facial inclui face arredondada, sobrancelhas espessas e baixas, fissuras palpebrais estreitas, nariz largo e incisivos centrais superiores proeminentes, tornando-se mais reconhecível com o avançar da idade. São descritas ainda hipotonia, hipermobilidade articular, obesidade ou sobrepeso, além de alterações ortopédicas como escoliose e hipercifose. Em meninos, pode ocorrer criptorquidia.
O espectro clínico inclui transtornos do neurodesenvolvimento e psiquiátricos, como autismo, TDAH, agressividade, psicose e ansiedade, relatados em cerca de metade dos pacientes. Convulsões ocorrem em aproximadamente 20% dos casos.
Podem estar presentes alterações estruturais cerebrais, incluindo anomalias do corpo caloso, espessamento cortical e alterações de tratos de substância branca. Também são descritas apneia do sono e, em adultos, neuropatia periférica axonal.
Entre as manifestações de maior gravidade estão aneurismas arteriais e dissecção aórtica, com prevalência aumentada em relação à população geral. Também podem ocorrer dilatação da raiz aórtica, cardiomiopatia dilatada e arritmias ventriculares.
Há risco aumentado de neoplasias hematológicas, especialmente leucemia mieloide aguda, com estimativa aproximada de 5%.
Diagnóstico
O diagnóstico definitivo é estabelecido pela identificação de variantes patogênicas heterozigóticas no gene DNMT3A, geralmente por sequenciamento molecular direcionado. A maioria dos casos ocorre de novo, embora haja relatos de herança autossômica dominante e mosaicismo parental.
O diagnóstico diferencial inclui outras síndromes de sobrecrescimento associadas à deficiência intelectual, como Sotos, Weaver e Malan. A distinção entre essas entidades depende da confirmação genética, uma vez que há sobreposição fenotípica significativa.
Tratamento e prognóstico
O tratamento da Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é direcionado às manifestações clínicas, com abordagem multidisciplinar e individualizada. O manejo da deficiência intelectual e atraso do desenvolvimento envolve estimulação precoce, educação especial e suporte psicossocial.
Distúrbios comportamentais e psiquiátricos, como autismo, TDAH e agressividade, devem ser conduzidos conforme protocolos específicos, com acompanhamento por psicologia e psiquiatria.
A epilepsia é tratada com fármacos antiepilépticos conforme indicação neurológica, sem medicação específica direcionada à síndrome.
A hipermobilidade articular e escoliose requerem fisioterapia e terapia ocupacional, podendo haver necessidade de intervenção ortopédica. A obesidade deve ser abordada com orientação nutricional e modificação de estilo de vida. Nos casos de apneia do sono, o acompanhamento com especialista em medicina do sono é recomendado.
As manifestações cardiovasculares, incluindo dilatação da raiz aórtica, aneurismas arteriais e cardiomiopatia, exigem vigilância periódica com ecocardiograma e avaliação cardiológica, devido ao risco de dissecção aórtica e progressão estrutural. O acompanhamento deve ser individualizado, com baixo limiar para intervenção cirúrgica quando indicado.
Não há protocolo formal para rastreamento sistemático de neoplasias hematológicas, porém recomenda-se atenção clínica a sintomas sugestivos e realização de hemograma com diferencial diante de suspeita.
O prognóstico é variável e depende da intensidade das manifestações neurológicas, comportamentais e cardiovasculares. Complicações como aneurisma arterial, dissecção aórtica e leucemia mieloide aguda podem impactar negativamente a sobrevida. O acompanhamento longitudinal estruturado permite identificação precoce de complicações e otimização do manejo clínico.
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Referências bibliográficas
- OSTROWSKI, P. J.; TATTON-BROWN, K. Tatton-Brown-Rahman Syndrome. GeneReviews® [Internet]. 2022.
- THOMAS, H.; ALIX, T.; RENARD, É.; et al. Expanding the genetic and clinical spectrum of Tatton-Brown-Rahman syndrome in a series of 24 French patients. Journal of Medical Genetics. 2024.
- TOTTEN, V.; TEIXIDO-TURA, G.; LOPEZ-GRONDONA, F.; et al. Arterial aneurysm and dissection: toward the evolving phenotype of Tatton-Brown-Rahman syndrome. Journal of Medical Genetics. 2024.
