Olá, querido doutor e doutora! A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é uma condição genética rara associada a sobrecrescimento pós-natal, deficiência intelectual e alterações cardiovasculares. Decorre de variantes no gene DNMT3A, com impacto sistêmico mediado por desregulação epigenética.
A maioria dos casos decorre de variantes heterozigóticas no DNMT3A, frequentemente de ocorrência de novo.
Navegue pelo conteúdo
O que é a Síndrome de Tatton-Brown-Rahman
A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é uma condição genética caracterizada por sobrecrescimento associado à deficiência intelectual, decorrente de variantes patogênicas heterozigóticas no gene DNMT3A, responsável pela codificação da DNA metiltransferase 3A, enzima envolvida na regulação epigenética. Trata-se de uma síndrome com padrão de herança autossômico dominante.
Conheça o curso mais completo para conquistar sua vaga na Residência Médica!
Prepare-se com o Estratégia MED!
Fisiopatologia
Base molecular e epigenética
A fisiopatologia da Síndrome de Tatton-Brown-Rahman decorre de variantes patogênicas heterozigóticas no DNMT3A, gene responsável pela codificação da DNA metiltransferase 3A. Essa enzima atua na metilação do DNA, mecanismo central de regulação epigenética.
A perda de função do DNMT3A promove alterações globais e locus-específicas nos padrões de metilação, afetando regiões promotoras e enhancers e modificando a expressão gênica ao longo do desenvolvimento embrionário e pós-natal.
Impacto no crescimento e no neurodesenvolvimento
A desregulação epigenética compromete genes envolvidos no crescimento celular, diferenciação neural e organização estrutural, explicando o fenótipo de sobrecrescimento, deficiência intelectual e dismorfismos faciais.
No sistema nervoso central, alterações na neurogênese e na formação de tratos neurais estão associadas a achados estruturais como alterações do corpo caloso e espessamento cortical, refletindo prejuízo na maturação e conectividade cerebral.
Comprometimento vascular e risco onco-hematológico
No sistema cardiovascular, a disfunção epigenética interfere na homeostase vascular e integridade do tecido conectivo, contribuindo para fragilidade arterial e predisposição a aneurismas e dissecções.
Epidemiologia e fatores de risco
Prevalência e distribuição
A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é considerada rara, com pouco mais de 100 casos descritos mundialmente até 2024. A maioria dos casos resulta de variantes patogênicas heterozigóticas no DNMT3A, predominantemente de novo, embora haja relatos de transmissão familiar. Não há predileção conhecida por sexo ou etnia.
Base genética e padrão de ocorrência
Os fatores de risco são exclusivamente genéticos, relacionados à presença de variantes patogênicas no DNMT3A, seja por mutação de novo, herança autossômica dominante ou mosaicismo parental. Também foram descritas microdeleções envolvendo o locus 2p23, região que inclui o DNMT3A, produzindo fenótipo compatível com a síndrome.
Não há associação com fatores ambientais ou adquiridos.
Correlação genótipo e gravidade clínica
A expressão clínica pode variar conforme o tipo e a localização da variante molecular. Alterações no códon Arg882 representam áreas de recorrência associadas tanto à TBRS quanto a malignidades hematológicas. Determinadas variantes podem estar relacionadas a maior risco de leucemia mieloide aguda, além de complicações cardiovasculares como aneurisma arterial e dissecção aórtica.
Avaliação clínica
Sobrecrescimento e características dismórficas
A Síndrome de Tatton-Brown-Rahman apresenta como manifestação predominante o sobrecrescimento pós-natal, com estatura ≥ 2 desvios padrão acima da média em aproximadamente 70% dos casos e macrocefalia em cerca de 50%. A deficiência intelectual está presente em praticamente todos os pacientes, geralmente de intensidade leve a moderada.
O fenótipo facial inclui face arredondada, sobrancelhas espessas e baixas, fissuras palpebrais estreitas, nariz largo e incisivos centrais superiores proeminentes, tornando-se mais reconhecível com o avançar da idade. São descritas ainda hipotonia, hipermobilidade articular, obesidade ou sobrepeso, além de alterações ortopédicas como escoliose e hipercifose. Em meninos, pode ocorrer criptorquidia.
Alterações neurológicas e comportamentais
O espectro clínico inclui transtornos do neurodesenvolvimento e psiquiátricos, como autismo, TDAH, agressividade, psicose e ansiedade, relatados em cerca de metade dos pacientes. Convulsões ocorrem em aproximadamente 20% dos casos.
Podem estar presentes alterações estruturais cerebrais, incluindo anomalias do corpo caloso, espessamento cortical e alterações de tratos de substância branca. Também são descritas apneia do sono e, em adultos, neuropatia periférica axonal.
Complicações cardiovasculares e hematológicas
Entre as manifestações de maior gravidade estão aneurismas arteriais e dissecção aórtica, com prevalência aumentada em relação à população geral. Também podem ocorrer dilatação da raiz aórtica, cardiomiopatia dilatada e arritmias ventriculares.
Há risco aumentado de neoplasias hematológicas, especialmente leucemia mieloide aguda, com estimativa aproximada de 5%.
Diagnóstico
Confirmação molecular
O diagnóstico definitivo é estabelecido pela identificação de variantes patogênicas heterozigóticas no gene DNMT3A, geralmente por sequenciamento molecular direcionado. A maioria dos casos ocorre de novo, embora haja relatos de herança autossômica dominante e mosaicismo parental.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial inclui outras síndromes de sobrecrescimento associadas à deficiência intelectual, como Sotos, Weaver e Malan. A distinção entre essas entidades depende da confirmação genética, uma vez que há sobreposição fenotípica significativa.
Tratamento e prognóstico
Abordagem geral
O tratamento da Síndrome de Tatton-Brown-Rahman é direcionado às manifestações clínicas, com abordagem multidisciplinar e individualizada. O manejo da deficiência intelectual e atraso do desenvolvimento envolve estimulação precoce, educação especial e suporte psicossocial.
Distúrbios comportamentais e psiquiátricos, como autismo, TDAH e agressividade, devem ser conduzidos conforme protocolos específicos, com acompanhamento por psicologia e psiquiatria.
Manifestações neurológicas e musculoesqueléticas
A epilepsia é tratada com fármacos antiepilépticos conforme indicação neurológica, sem medicação específica direcionada à síndrome.
A hipermobilidade articular e escoliose requerem fisioterapia e terapia ocupacional, podendo haver necessidade de intervenção ortopédica. A obesidade deve ser abordada com orientação nutricional e modificação de estilo de vida. Nos casos de apneia do sono, o acompanhamento com especialista em medicina do sono é recomendado.
Monitorização cardiovascular e hematológica
As manifestações cardiovasculares, incluindo dilatação da raiz aórtica, aneurismas arteriais e cardiomiopatia, exigem vigilância periódica com ecocardiograma e avaliação cardiológica, devido ao risco de dissecção aórtica e progressão estrutural. O acompanhamento deve ser individualizado, com baixo limiar para intervenção cirúrgica quando indicado.
Não há protocolo formal para rastreamento sistemático de neoplasias hematológicas, porém recomenda-se atenção clínica a sintomas sugestivos e realização de hemograma com diferencial diante de suspeita.
Prognóstico
O prognóstico é variável e depende da intensidade das manifestações neurológicas, comportamentais e cardiovasculares. Complicações como aneurisma arterial, dissecção aórtica e leucemia mieloide aguda podem impactar negativamente a sobrevida. O acompanhamento longitudinal estruturado permite identificação precoce de complicações e otimização do manejo clínico.
Venha fazer parte da maior plataforma de Medicina do Brasil! O Estratégia MED possui os materiais mais atualizados e cursos ministrados por especialistas na área. Não perca a oportunidade de elevar seus estudos, inscreva-se agora e comece a construir um caminho de excelência na medicina!
Veja também
- Resumo da Síndrome de Pendred: sintomas, tratamento e mais!
- Resumo de Miringite Bolhosa: etiologia, sintomas e mais!
- Resumo de Labirintite: formação, causas, diagnóstico e mais!
- Resumo de Mastoidite: conceito, quadro clínico e mais!
- Resumo de otite média aguda: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de pneumonia: manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e mais
- Resumo de desenvolvimento ortopédico infantil
Canal do YouTube
Referências bibliográficas
- OSTROWSKI, P. J.; TATTON-BROWN, K. Tatton-Brown-Rahman Syndrome. GeneReviews® [Internet]. 2022.
- THOMAS, H.; ALIX, T.; RENARD, É.; et al. Expanding the genetic and clinical spectrum of Tatton-Brown-Rahman syndrome in a series of 24 French patients. Journal of Medical Genetics. 2024.
- TOTTEN, V.; TEIXIDO-TURA, G.; LOPEZ-GRONDONA, F.; et al. Arterial aneurysm and dissection: toward the evolving phenotype of Tatton-Brown-Rahman syndrome. Journal of Medical Genetics. 2024.
