A anemia megaloblástica é um grupo de anemias marcadas pela presença de grandes precursores de hemácias denominados megaloblastos na medula óssea, geralmente relacionados à síntese de DNA.
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Epidemiologia e etiologia da anemia megaloblástica
A anemia megaloblástica não é rara, mas os dados são insuficientes quanto à sua prevalência. Deficiências de vitamina B12 e ácido fólico são as principais causas deste tipo de anemia carencial.
A deficiência de vitamina B12 afeta 1 a 2% da população em geral e 10 a 15% dos adultos mais velhos e pacientes hospitalizados, enquanto a deficiência de folato é rara em indivíduos que consomem uma dieta variada com alimentos suplementados com ácido fólico.
A deficiência de ácido fólico pode ser causada pela diminuição da ingesta alimentar em caso de transtorno por uso de álcool ou desnutrição, além de ser causada pelo aumento da demanda particularmente em caso de gravidez, hemólise, hemodiálise e má absorção (doença celíaca, ressecção jejunal, doença de Crohn, etc.). Algumas medicações também podem afetar o metabolismo do folato como anticonvulsivantes e agentes anticancerígenos.
Causas comuns de deficiência de vitamina B12 incluem anemia perniciosa, que representa a absorção prejudicada devido a autoanticorpos contra o fator intrínseco, má absorção de cobalamina alimentar e absorção prejudicada devido à redução da acidez gástrica, medicamentos incluindo metformina, disfunção pancreática e/ou distúrbios que afetam o intestino delgado). A ingestão dietética reduzida, particularmente em veganos, e os distúrbios genéticos respondem por uma proporção menor de casos.
Fisiopatologia
A anemia megaloblástica é uma forma de anemia macrocítica na qual o metabolismo do ácido nucleico é prejudicado, levando à redução da eficiência da divisão celular e à dissincronia núcleo-citoplasmática.
A vitamina B12 é um cofator na reação que recicla o 5-metil-tetrahidrofolato de volta ao tetrahidrofolato (THF). A geração de THF está acoplada à conversão de homocisteína em metionina. A falta de vitamina B12 faz com que o folato fique preso na forma de 5-metil-THF e também leva a uma deficiência de metionina. Essa alteração faz com que a hematopoiese seja interrompida, pois as células precursoras hematopoiéticas são células que se dividem rapidamente.
A medula óssea é hipercelular, mostrando evidências de proliferação anormal e maturação de múltiplas linhas de células mieloides. Os eritroblastos tornam-se grandes, de forma oval e contêm um núcleo rendilhado imaturo característico. Essas características da medula óssea são chamadas de “megaloblásticas” e são altamente suspeitas de deficiência de vitamina B12 ou folato. O principal achado associado no esfregaço de sangue são os neutrófilos hipersegmentados.
Manifestações clínicas da anemia megaloblástica
Boa parte dos casos de anemia megaloblástica é assintomática e se apresentam como um achado incidental assintomático em exames laboratoriais de rotina. Nos casos sintomáticos, geralmente anemias mais severas ou de longa data, os sintomas comuns incluem fraqueza, dispneia aos esforços, palpitação e tontura.
Existem algumas pequenas diferenças entre as manifestações clínicas causadas pela deficiência de cobalamina e deficiência de ácido fólico. O quadro clínico clássico de degeneração subaguda combinada da medula, como fraqueza progressiva, ataxia e parestesias que podem progredir para paraplegia espástica é restrito a pacientes com deficiência de vitamina B12.
A deficiência de folato pode se desenvolver rapidamente (semanas a meses), pois os estoques corporais são limitados e se esgotam rapidamente durante a divisão celular normal. Por outro lado, a deficiência de vitamina B12 geralmente se desenvolve ao longo dos anos, pois as reservas corporais totais são grandes.
#Ponto importante: No entanto, não há características de apresentação que possam distinguir definitivamente entre vitamina B12 e deficiências de folato.
Diagnóstico de anemia megaloblástica
O exame básico para diagnóstico de anemia megaloblástica é o hemograma demonstrando queda dos glóbulos vermelhos e macrocitose. Nesses casos, as hemácias são maiores que o normal, mensuradas a partir do volume corpuscular médio (VCM). Os valores normais de MCV variam de 80 a 100 fL (fentolitro) e variam de acordo com a idade e o laboratório de referência.
#Ponto importante: O diagnóstico de anemia megaloblástica tende a ser negligenciado, pois cerca de 60% dos pacientes apresentam-se sem anemia associada.
Em um paciente com achados típicos de esfregaço de sangue periférico e baixa contagem de reticulócitos, pode ser solicitado um nível sérico de vitamina B12 e folato, por mais que apresentem baixa sensibilidade.
A forma hidroxilada da cobalamina desempenha um papel importante no metabolismo da homocisteína e do ácido metilmalônico e também pode ajudar a diferenciar a deficiência de vitamina B12 da deficiência de folato. O ácido metilmalônico está elevado na deficiência de vitamina B12, mas não na deficiência de folato. Por outro lado, a homocisteína é elevada em ambas as deficiências de vitamina B12 e folato.
Tratamento de anemia megaloblástica
Pacientes com alta suspeita de deficiência de vitamina B12 ou com níveis séricos baixos devem receber cianocobalamina por via intramuscular ou subcutânea 1.000 μg/semana por 1 mês e mensalmente a partir de então, particularmente quando há comprometimento cognitivo ou doença neurológica.
No entanto, uma revisão Cochrane de 2018 relatou que a suplementação oral foi igualmente eficaz em aumentar os níveis séricos de B12 em comparação com as formulações intramusculares, com o benefício adicional de ser um tratamento de baixo custo, como a administração oral de cianocobalamina na dose de 1.000 a 2.000 μg/dia por 1 mês, seguida de 125 a 500 μg/dia. Se a causa for corrigível, a suplementação pode ser interrompida após a normalização dos níveis séricos de B12.
Na deficiência de folato, a dose recomendada para suplementação de ácido fólico é de 1 mg por via oral uma vez ao dia até que a deficiência seja corrigida. Na deficiência de folato, o nível sérico é muito sensível à ingestão de folato na dieta e responde bem ao tratamento de curto prazo.
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Referências bibliográficas:
- Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clin Med Res. 2006 Sep;4(3):236-41. doi: 10.3121/cmr.4.3.236. Erratum in: Clin Med Res. 2006 Dec;4(4):342. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1570488/
- Hariz A, Bhattacharya PT. Megaloblastic Anemia. [Updated 2023 Apr 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537254/
- Wilma B. Macrocytosis/Macrocytic anemia. 2023, Uptodate.
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