Resumo de Linfohistiocitose Hemofagocítica: classificação e mais!

Olá, querido doutor e doutora! A linfohistiocitose hemofagocítica é uma síndrome inflamatória grave, caracterizada por desregulação imune e evolução potencialmente fatal, exigindo alto grau de suspeição clínica para diagnóstico precoce.

O tratamento baseia-se na supressão da hiperinflamação e no controle do fator desencadeante.

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O que é a Linfohistiocitose hemofagocítica

A linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) é uma síndrome inflamatória grave e potencialmente fatal, caracterizada por hiperinflamação sistêmica descontrolada, que pode evoluir para falência de múltiplos órgãos e óbito. Trata-se de uma condição de rápida progressão, na qual o reconhecimento precoce e a instituição de tratamento imediato são determinantes para o desfecho clínico.

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Classificação

A linfohistiocitose hemofagocítica é dividida em duas formas principais, com base na etiologia e nos mecanismos de disfunção imunológica: LHH primária (mendeliana) e LHH secundária (não mendeliana).

LHH primária (mendeliana)

Corresponde a uma deficiência hereditária da regulação imune, observada predominantemente em crianças. Está associada a defeitos nos linfócitos citotóxicos, incluindo células natural killer e linfócitos T citotóxicos, decorrentes de alterações na via de morte celular mediada por perforina e granzima, resultando em resposta imune ineficaz e inflamação persistente.

LHH secundária (não mendeliana)

Trata-se de uma forma adquirida, mais comum em adultos, geralmente desencadeada por infecções, neoplasias ou doenças autoimunes, levando à ativação imune exacerbada em resposta a um fator precipitante identificável.

Fisiopatologia

Defeito imunológico central

O mecanismo fisiopatológico central envolve citotoxicidade linfocitária defeituosa em células natural killer e linfócitos T citotóxicos. Em condições normais, essas células eliminam alvos por meio da via perforina granzima, que também atua como mecanismo de retrocontrole da ativação imune. Na LHH, essa via encontra-se comprometida, levando à persistência de estímulo antigênico e ativação imune contínua.

Amplificação da resposta inflamatória

A falha citotóxica promove expansão descontrolada de linfócitos T ativados, que produzem grandes quantidades de interferon gama. Esse mediador estimula macrófagos, que por sua vez amplificam ainda mais a ativação linfocitária, estabelecendo um ciclo autossustentado de inflamação.

Tempestade de citocinas

Há elevação significativa de múltiplas citocinas pró inflamatórias, com destaque para:

Interferon gama;

IL 1β, IL 6, IL 18, TNF alfa;

IL 10 elevada de forma paradoxal;

CXCL 9 e CXCL 10.

A coelevação de IL 10 e IL 18 pode, isoladamente, sustentar um estado hiperinflamatório semelhante ao observado na LHH.

Diferenças entre LHH primária e secundária

LHH primária: relacionada a defeitos genéticos que comprometem a produção ou liberação de perforina e grânulos citotóxicos, resultando em disfunção persistente da citotoxicidade.

LHH secundária: decorre da interação entre múltiplos fatores, incluindo inflamação prévia, imunossupressão e gatilhos externos. Observa-se redução funcional e quantitativa de células citotóxicas, frequentemente com características de exaustão imunológica, podendo ser reversível.

Consequências sistêmicas

A ativação imune sustentada e a hipercitoquinemia levam à lesão tecidual progressiva, com comprometimento de múltiplos órgãos. As manifestações clínicas e laboratoriais refletem diretamente essa desregulação inflamatória, podendo evoluir rapidamente para desfechos fatais na ausência de tratamento adequado.

Dados epidemiológicos

LHH primária

A LHH primária é uma condição rara, com incidência estimada em aproximadamente 1 caso por 50.000 nascidos vivos. Trata-se de uma doença autossômica recessiva, sendo mais frequente em populações com consanguinidade elevada.

A apresentação ocorre predominantemente na infância, com idade mediana de início entre 3 e 6 meses, refletindo a natureza genética e precoce da doença.

LHH secundária

A epidemiologia da LHH secundária é menos bem definida, porém a incidência global de todas as formas foi estimada em cerca de 4,2 casos por 1 milhão de habitantes. Em adultos, a forma associada a neoplasias apresenta incidência de pelo menos 6,2 casos por 1 milhão, com variações relacionadas ao grau de reconhecimento clínico da síndrome.

A LHH secundária permanece amplamente subdiagnosticada, o que impacta diretamente a mortalidade.

Distribuição por idade

A distribuição etária segue um padrão característico:

LHH primária: predominante em lactentes e crianças pequenas;

LHH secundária: mais frequente em crianças mais velhas e adultos.

Na prática clínica, a distinção entre as formas pode ser desafiadora, embora a idade de apresentação seja um elemento orientador relevante.

Gatilhos da LHH secundária

Entre adultos criticamente doentes, os principais desencadeantes são:

Infecções: responsáveis por cerca de 50% dos casos. Destaque para o vírus Epstein Barr, seguido por bactérias e citomegalovírus;

Neoplasias: aproximadamente 28% dos casos. Predomínio de linfomas, seguidos por leucemias;

Doenças autoimunes: cerca de 12%. Mais frequentes: lúpus eritematoso sistêmico e doença de Still do adulto.

Em crianças, observa-se predominância de:

LHH associada a infecções como forma mais comum;

LHH associada a autoimunidade, especialmente em artrite idiopática juvenil sistêmica e lúpus;

Baixa frequência de associação com neoplasias.

Subdiagnóstico e reconhecimento clínico

Apesar de ser uma condição grave e potencialmente tratável, a LHH é frequentemente não reconhecida. Deve-se considerar o diagnóstico em pacientes com quadro semelhante à sepse, especialmente quando há ausência de resposta ao tratamento empírico.

Avaliação clínica

Manifestações clínicas principais

A febre persistente ≥38,5°C é um dos achados mais característicos, geralmente associada à esplenomegalia. A presença de hepatoesplenomegalia é frequente, acompanhada por elevação de aminotransferases e ferritina.

Alterações laboratoriais adicionais incluem hiperbilirrubinemia conjugada, aumento de γ-glutamil transferase e de lactato desidrogenase, refletindo lesão hepática e inflamação sistêmica.

Citopenias

As citopenias são comuns e envolvem principalmente:

Trombocitopenia;

Anemia;

Neutropenia em menor grau.

O critério diagnóstico inclui comprometimento de pelo menos duas linhagens hematológicas, evidenciando supressão medular associada ao processo inflamatório.

Coagulopatia

Alterações da coagulação são frequentes, incluindo coagulação intravascular disseminada, sangramentos e hipofibrinogenemia. A presença de hipofibrinogenemia ou hipertrigliceridemia constitui um dos critérios diagnósticos e reflete o estado inflamatório sistêmico e a disfunção metabólica associada.

Manifestações neurológicas

Alterações neurológicas estão presentes em cerca de um terço dos pacientes no momento do diagnóstico, podendo incluir:

Convulsões;

Redução do nível de consciência;

Sinais de meningismo;

Ataxia e distúrbios de marcha.

Em alguns casos, especialmente na forma familiar, os sintomas neurológicos podem ser a manifestação inicial.

Achados complementares incluem alterações no líquido cefalorraquidiano, com aumento de proteínas ou células, e na ressonância magnética, com lesões multifocais da substância branca e envolvimento cerebelar.

Manifestações cutâneas e sistêmicas

Outras manifestações incluem:

Petéquias e púrpura;

Exantema maculopapular transitório;

Linfadenomegalia.

Alterações laboratoriais adicionais incluem hipoalbuminemia, hiponatremia e hipertrigliceridemia.

Diferenças entre LHH Primária e Secundária

As manifestações clínicas são amplamente sobrepostas entre as formas, dificultando a distinção baseada apenas na apresentação clínica.

A LHH primária ocorre mais frequentemente em lactentes, enquanto a LHH secundária predomina em crianças mais velhas e adultos.

Na forma secundária, o quadro frequentemente se apresenta como síndrome inflamatória grave semelhante à sepse, com ausência de resposta ao tratamento convencional.

As manifestações neurológicas tendem a ser menos frequentes na LHH secundária, ocorrendo em menor proporção de pacientes, embora alterações em exames de imagem possam estar presentes em parte dos casos.

Diagnóstico

Triagem inicial

O reconhecimento precoce é determinante, especialmente para reduzir morbidade e complicações neurológicas. A ferritina sérica elevada é um dos principais marcadores iniciais, geralmente presente de forma acentuada.

Entretanto, em adultos, a hiperferritinemia apresenta menor especificidade, devendo ser interpretada no contexto clínico.

Critérios diagnósticos HLH-2004

O diagnóstico pode ser estabelecido pela presença de cinco dos oito critérios abaixo:

Febre ≥38,5°C;

Esplenomegalia;

Citopenias em pelo menos duas linhagens;

Hipertrigliceridemia ou hipofibrinogenemia;

Hemofagocitose em tecidos;

Hiperferritinemia;

Atividade de células NK reduzida ou ausente;

CD25 solúvel elevado.

Esses critérios permanecem amplamente utilizados na prática clínica.

Atualizações diagnósticas

Revisões recentes propõem três abordagens principais:

Identificação de variantes genéticas patogênicas;

Avaliação funcional da citotoxicidade linfocitária;

Presença de critérios clínico laboratoriais adaptados.

A confirmação genética é determinante na LHH primária, enquanto testes funcionais podem fornecer suporte diagnóstico mais rápido.

Avaliação imunológica

A citometria de fluxo permite identificar defeitos específicos, como:

Ausência de perforina;

Redução da expressão de CD107a, indicando falha na exocitose citotóxica.

Essa abordagem é especialmente útil em pacientes jovens, mas pode ser considerada em adultos.

HScore na LHH Secundária

Na suspeita de LHH secundária, o HScore é uma ferramenta complementar baseada em variáveis clínicas e laboratoriais, incluindo:

Febre e organomegalia;

Citopenias;

Ferritina, triglicerídeos e fibrinogênio;

Presença de hemofagocitose;

Imunossupressão prévia.

Tanto o HScore quanto os critérios HLH-2004 apresentam boa acurácia diagnóstica, sendo úteis principalmente em pacientes críticos.

Tratamento

Protocolos HLH-94 e HLH-2004

Os protocolos terapêuticos mais consolidados para LHH primária utilizam a combinação de etoposídeo, dexametasona e ciclosporina. Esses esquemas promovem controle da atividade inflamatória e permitem estabilização clínica até a realização do transplante.

O etoposídeo atua por meio da depleção seletiva de linfócitos T ativados, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias. Entre os principais efeitos adversos estão mielossupressão e risco baixo de neoplasia secundária.

Apesar de novas terapias em estudo, esses protocolos permanecem como padrão terapêutico.

Terapias adicionais e emergentes

Outras opções incluem:

Alemtuzumabe, com ação imunossupressora direcionada;

Emapalumabe, que bloqueia o interferon gama;

Ruxolitinibe, inibidor de Janus quinase com efeito sobre múltiplas citocinas.

Essas terapias são utilizadas em cenários específicos, incluindo doença refratária ou como ponte para transplante.

Tratamento da LHH secundária

Na LHH secundária, o manejo deve ser individualizado conforme a etiologia e a gravidade:

Casos moderados podem ser tratados com glicocorticoides, associados ou não à imunoglobulina intravenosa;

Pode-se considerar o uso de anakinra, especialmente em quadros inflamatórios persistentes.

Nos casos graves, progressivos ou com risco de falência orgânica, recomenda-se a introdução precoce de etoposídeo, além de imunossupressão intensiva. Outras opções terapêuticas incluem emapalumabe, ruxolitinibe e imunoglobulina intravenosa.

Síndrome de ativação macrofágica

Na LHH associada a doenças autoimunes, terapias como inibidores de interleucina 1, interleucina 6 e Janus quinase podem ser utilizadas, especialmente em situações de refratariedade.

Transplante de Células-Tronco hematopoiéticas

O transplante de células-tronco hematopoiéticas é indicado principalmente na LHH primária, sendo a única estratégia com potencial curativo. A realização do transplante após controle da doença está associada a melhores desfechos, com altas taxas de sobrevida em centros especializados. Protocolos com menor toxicidade têm sido adotados para reduzir complicações.

Envolvimento do sistema nervoso central e doença refratária

Nos casos com comprometimento do sistema nervoso central, é indicado tratamento imediato com doses elevadas de corticosteroides e etoposídeo, devido à sua capacidade de penetração no sistema nervoso. A anakinra pode ser utilizada como terapia complementar.

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Referências bibliográficas

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HSU, J. I.; NIKIFOROW, S.; BERLINER, N. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood, 2026.

GRIFFIN, G.; SHENOI, S.; HUGHES, G. C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Practice & Research: Clinical Rheumatology, 2020.