Como vai, futuro Residente? Algumas patologias hematológicas são essenciais para seu conhecimento, tanto para as provas de Residência Médica quanto para sua prática clínica. Por isso, nós do Estratégia MED preparamos um resumo exclusivo com as principais delas, para te ajudar a garantir sua vaga nos melhores concursos! Essa é a parte 1, em que falaremos sobre leucemias crônicas, sendo elas a leucemia linfoide crônica e leucemia mieloide crônica, não deixe de conferir a parte 2 sobre outras doenças hematológicas! Quer saber mais? Continue a leitura. Bons estudos!
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O que é leucemia?
Leucemias, por definição, são neoplasias malignas das células precursoras hematopoiéticas, caracterizadas por proliferação de um clone anômalo desses progenitores na medula óssea, encontradas ou não no sangue periférico.
As leucemias agudas são marcadas por um bloqueio da maturação dessas células, que se tornam incapazes de proceder à diferenciação normal e permanecem aprisionadas sob as formas imaturas de blastos. Já nas leucemias crônicas o clone neoplásico é capaz de se maturar, gerando formas malignas maduras na medula óssea e no sangue periférico.
Leucemia linfocítica crônica
A leucemia linfoide crônica (LLC) é a leucemia crônica mais comum em adultos, responsável por cerca de 30% dos casos agudos ou crônicos, principalmente idosos (em média 70 anos) e sobretudo do sexo masculino.
Consiste em uma neoplasia linfoide maligna caracterizada pela proliferação clonal anômala de linfócitos B maduros, ou seja, surge na medula óssea um clone leucêmico que se proliferam descontroladamente, causando grande leucocitose à custa de linfócitos B maduros em sangue periférico. Assim, o principal achado laboratorial da LLC é a elevada linfocitose, acima de 100.000 células/mm³.
Quadro clínico
A proliferação dos linfócitos B neoplásicos são a causa de todas as manifestações clínicas e laboratoriais da LLC, direta ou indiretamente.
Com a ocupação de células anômalas na medula óssea, ocorre um comprometimento da hematopoiese normal, causando anemia, trombocitopenia e até mesmo franca pancitopenia. Além disso, ao deixarem a medula óssea, os linfócitos clonais também podem infiltrar tecidos linfoides, causando linfoadenomegalias difusas e esplenomegalia.
Ao consumirem energia para manter sua proliferação celular, as células da LCC podem causar sintomas constitucionais, como perda de peso, febre e sudorese noturna, além de um risco infeccioso aumentado, já que esses linfócitos são incapazes de proceder com suas funções imunes normais. O desenvolvimento de anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia autoimune decorrem do desenvolvimento de autoanticorpos por imunidade cruzada.
Diagnóstico
Apesar de todas essas manifestações, a maioria dos casos é assintomática ao diagnóstico, descobrindo a doença apenas por achados incidentais de linfocitose em hemogramas de rotina. Por isso, um quadro de linfocitose em adultos deve ser suspeito de leucemia linfoide crônica, principalmente se acompanhado de manifestações típicas, como esplenomegalia, linfadenomegalia, sintomas constitucionais ou citopenia autoimunes.
A confirmação diagnóstico é feito por imunofenotipagem por citometria de fluxo, em que ao passar um feixe de laser sobre a amostra de sangue do paciente é possível identificar antígenos na superfície das células, permitindo detectar o clone neoplásico na circulação do paciente. É necessária a identificação de clones circulantes com mais de 5.000 linfócitos B com um imunofenótipo típico: CD5 positivo, CD10 negativo, CD20 fraco, CD23 e CD200 positivos.
Estadiamento e indicações de tratamento
A partir do estadiamento da doença é que é possível indicar o tratamento. O estadiamento é clínico, seguindo os sistemas de Rai e Binet e pela avaliação de fatores citogenéticos, como a mutação de TP53 e a deleção do 17p, alterações clássicas relacionadas a mau prognóstico.
Independentemente do estadiamento, nem todo quadro de LLC possui indicação de tratamento, pois ainda é uma doença incurável que, em muitos casos, nem é agressiva. Devem ser tratados somente pacientes com importante repercussão clínica em situações que o benefício de controlar a doença superam os malefícios decorrentes da terapêutica. São indicações para o tratamento:
- Falência medular pela LLC, anemia e/ou trombocitopenia progressivas;
- Esplenomegalia sintomática;
- Linfoadenomegalia sintomática;
- Citopenias autoimunes corticorrefratárias;
- Sintomas constitucionais; e
- Aumento proeminente da linfocitose.
Leucemia mielóide crônica
A segunda leucemia mais comum no adulto é a leucemia mieloide crônica (LMC), decorrente de uma mutação de translocação adquirida entre os braços longos do cromossomo 9 e 22, ocasionando a justaposição do gene ABL com o gene BCR, formando um gene híbrido que transcrever a proteína de fusão BCR-ABL1.
Essa proteína é a tirosina quinase, capaz de fosforilar novas enzimas, que quando aumentada induz o BCR-ABL, chamado de cromossomo Ph (philadelphia), a desregular a proliferação celular, criando clones leucêmicos da LMC.
Quadro clínico
A maioria dos pacientes apresenta quadro sintomático, de maneira insidiosa e inespecífica, com sintomas como fadiga, anorexia, perda de peso e desconforto abdominal. A esplenomegalia é extremamente frequente, aparecendo em até 90% dos casos, mas suas maiores alterações são laboratoriais, incluindo:
- Anemia normocítica normocrômica; e
- Trombocitose leve.
Ocorre a proliferação descontrolada da série granulocítica, já que as célula neoplásica consegue completar sua diferenciação celular e gerar todos os estágios normais de maturação dos granulócitos: neutrófilos segmentados, bastonetes metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieloblastos.
Assim, é esperado encontrar elevada leucocitose com neutrofilia e desvio escalonado à esquerda, com contagem leucocitária acima de 100.000 células/mm³ em até 50% dos pacientes. Também encontra-se basofilia, eosinofilia e hiperuricemia.
Atente-se! Nem todo desvio à esquerda é LMC, pode ser uma crise leucemóide, isto é, presença de grande leucocitose à custa de formas granulocíticas jovens em resposta a estados infecciosos e inflamatórios agudos, que apresenta eosinófilos e basófilos normais, sem esplenomegalia e fosfatase alcalina leucocitária aumentada.
Diagnóstico e tratamento
Para confirmar o diagnóstico de LMC é necessária a combinação de alterações laboratoriais típicas com o achado da proteína de fusão BCR-ABL, através de exames moleculares no sangue periférico ou na medula óssea.
Após o diagnóstico, é necessário estadiar a doença, pois apresenta naturalmente um desenvolvimento trifásico. Sem o tratamento, as células neoplásicas podem adquirir mutações secundárias e causar uma fase que chamamos de “acelerada”, seguida de um estágio final agressivo chamado “crise blástica”, quando se transforma em um quadro de franca leucemia aguda.
Por isso, o tratamento específico consiste no uso de inibidores de tirosina quinase, para inibir o clone leucêmico e impedir a progressão da doença.
Outras doenças mieloproliferativas
As doenças mieloproliferativas são um conjunto de doenças causados por mutações que levam à proliferação descontrolada de células mielóides na medula óssea, podendo cursar com eritrocitose, granulocitose e/ou trombocitose no sangue periférico.
A leucemia mielóide crônica, apresentada na parte 1, é a doença mieloproliferativa mais comum, mas existem outras que são importantes para seu conhecimento. Vamos falar sobre!
Policitemia vera (PV)
A policitemia vera é uma poliglobulia primária, ou seja, um estado de eritrocitose desencadeado por uma proliferação eritroide na medula óssea.
Praticamente todos os casos apresentam uma mutação adquirida ativadora da proteína JAK2, uma tirosina quinase presente em todas as células hematopoiéticas envolvida em vias de sinalização intracelular com a função de regular a expressão gênica. Sua mutação somática determina um estímulo à mieloproliferação.
Na biópsia da medula óssea será possível observar panmielose com proliferação do setor eritroide, determinando produção aumentada de hemácias devido ao aumento da massa eritrocitária. Um sintoma muito comum é o prurido aquagênico (coceira após o banho) e de eritromelalgia, ambos decorrentes desse aumento de hemácias circulantes.
Seu tratamento baseia-se em evitar fenômenos tromboembólicos, com o manejo de fatores de risco cardiovasculares, como uso de aspirina, sangrias terapêuticas regulares e uso de terapia citorredutora.
Mielofibrose primária
É uma neoplasia mieloproliferativa crônica Philadelphia-negativa, caracterizada pela proliferação dominante de megacariócitos e granulócitos anormais na medula óssea, levando a uma característica fibrose reativa da medula óssea.
Nesta patologia, a mieloproliferação causa tanto a fibrose medular quanto prejuízo à produção medular de hemácias e plaquetas, causando anemia e plaquetopenia. Por outro lado, a linha granulocítica pode estar aumentada, causando leucocitose com neutrofilia, ou também inibida, causando pancitopenia franca.
Para diagnóstico de mielofibrose, são verificadas hemácias características em formato de lágrima ou gota, chamadas dacriócitos decorrentes da hematopoiese extramedular. Como a medula não consegue produzi-las adequadamente, o fígado e o baço retomam essa função, mas com alteração de sua forma ao “espremer-se” na passagem pelos sinusóides esplênicos e hepáticos. Apesar de muito frequentes, não são patognomônicos de MF, pois também aparecem nas talassemias.
Seu tratamento visa o controle dos sintomas: controle da anemia, manejo da esplenomegalia e controle dos sintomas constitucionais. Mas, nenhuma dessas terapias é capaz de impedir a progressão da doença, somente o transplante de medula óssea.
Trombocitopenia essencial (PE)
Consistem em uma neoplasia mieloproliferativa crônica, marcada pela proliferação da linhagem megacariocítica, causando trombocitose sustentada, isto é, contagem plaquetária maior que 450.000/mm³. É caracterizada pela presença de mutações mielóides, em 60% dos casos de JAK2, 30% de MALR e 3% de MPL.
Mais da metade dos casos é assintomática ao diagnóstico, e os que apresentam sintomas cursam com eventos tromboembólicos. Por isso, seu tratamento consiste no controle de fatores cardiovasculares, uso profilático de AAS em baixa dose e citorredução com hidroxiureia, interferon ou anagrelide (para pacientes de alto risco).
Mielodisplasia
A mielodisplasia é uma síndrome mielodisplásica (SMD), ou seja, uma desordem clonal dos precursores mielóides que, ao invés de levar à proliferação, causa anormalidades de maturação e hematopoiese ineficaz, com apoptose precoce dos progenitores, o que leva a citopenia de uma ou mais linhagens hematológicas em sangue periférico.
Nessa patologia, um clone de precursores hematopoiéticos adquire mutações e anormalidades cromossômicas que causam formação de células displásicas incapazes de completar adequadamente seu desenvolvimento e sofrem apoptose, caracterizando os quadros de citopenia: anemia macrocítica, leucopenia e plaquetopenia. Pode haver também infecções recorrentes e sangramentos.
O mielograma e biópsia de medula óssea são essenciais para seu diagnóstico, devem conter citopenia uni ou multilinhagem e displasia de pelo menos 10% as células de uma linhagem mielóide, além de menos de 20% de blastos na medula óssea para descartar diagnóstico de leucemia aguda. Exames citogenéticos e moleculares também devem ser realizados para comprovar que a displasia é decorrente de um distúrbio clonal.
Linfomas
Os linfomas são derivados de um clone neoplásico de células precursoras que ganham a capacidade de se proliferar indefinidamente, geralmente de forma idiopática, sem fatores etiológicos. Porém, alguns fatores ambientais podem estimular essa oncogênese ao desregular os mecanismos normais de divisão celular e apoptose, como infecções por EBV, HCV, Helicobacter pylori, entre outras. Estados de imunossupressão também estão associados a maior incidência dessas doenças.
O quadro clínico típico inclui: massas tumorais envolvendo órgãos linfoides, principalmente sob a forma de linfoadenomegalias com as seguintes características:
- Mais de 2 semanas de evolução;
- Entre 2 e 3 centímetros;
- Consistência endurecida ou pétrea;
- Aderido a planos profundos; e
- Localização subclávia ou epitroclear.
Pacientes sem indícios da malignidade podem ser observados por 4 a 6 semanas sem pesquisa específica, com tratamento antibiótico. Já em quadros suspeitos, é necessária uma investigação adicional, com biópsia excisional do linfonodo, que permite classificar e estadiar o quadro após confirmação diagnóstica.
O estadiamento é feito de I a IV, dependendo dos sítios de acometimento, e a classificação dos linfomas considera as características clínicas, e divide-os em:
- Linfomas indolentes: baixo grau de proliferação celular, de lenta evolução e com baixa susceptibilidade à quimioterapia.
- Linfomas agressivos: alto grau de proliferação celular, de rápida evolução e maior suscetibilidade à quimioterapia.
Por fim, os linfomas podem ser classificados também de acordo com sua morfologia própria das células, em Linfomas de Hodgkin, caracterizado por células de Reed-Sternberg, ou linfoma não Hodgkin, caracterizado por linfócitos B, T ou NK. Mas essa classificação é mais detalhada e merece atenção especial em outro resumo!
Chegamos ao fim do nosso resumo de hematologia! Gostou do conteúdo? Não se esqueça de fazer parte do time Estratégia MED acessando a nossa plataforma! Lá você encontra tudo o que precisa sobre diversos temas para as provas de Residência Médica, com acesso às videoaulas, resumos, materiais, simulados, bancos de questões e muito mais exclusivamente para você, futuro Residente! Não deixe de conferir!
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