E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Eritropoiese, o processo fisiológico responsável pela produção, diferenciação e maturação dos eritrócitos na medula óssea, regulado principalmente pela eritropoietina e essencial para manter a capacidade de transporte de oxigênio do organismo.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
Navegue pelo conteúdo
Definição de Eritropoese
A eritropoiese é o processo fisiológico de formação, diferenciação e maturação dos eritrócitos (hemácias) a partir de células-tronco hematopoéticas localizadas na medula óssea.
Trata-se de um mecanismo contínuo e altamente regulado, responsável por manter a produção adequada de hemácias para garantir o transporte eficiente de oxigênio dos pulmões aos tecidos e de dióxido de carbono no sentido inverso.
Nos adultos, ocorre predominantemente na medula óssea vermelha e é regulada principalmente pela eritropoietina (EPO), um hormônio produzido pelos rins em resposta à hipóxia tecidual, além de depender da disponibilidade de ferro, vitamina B12, ácido fólico e outros cofatores essenciais para a síntese de hemoglobina e a proliferação celular.
Durante esse processo, os precursores eritroides passam por sucessivas etapas de diferenciação e maturação, culminando na formação de hemácias maduras e funcionais capazes de exercer sua principal função no transporte de gases respiratórios.
Onde ocorre a eritropoiese?
A localização da eritropoiese varia de acordo com o estágio do desenvolvimento humano, acompanhando a maturação do sistema hematopoético. Durante a vida embrionária e fetal, a produção de hemácias migra entre diferentes órgãos até se estabelecer definitivamente na medula óssea após o nascimento.
Fase embrionária inicial
A eritropoiese inicia-se por volta do 16º dia de gestação no saco vitelino, especificamente nas ilhas sanguíneas (blood islands). Nessa fase ocorre a chamada eritropoiese primitiva, responsável pela produção dos primeiros eritroblastos, que são células grandes, nucleadas e produtoras de hemoglobina embrionária. Esses eritrócitos primitivos maturam enquanto circulam na corrente sanguínea.
Fase embrionária intermediária
Entre aproximadamente 20 e 30 dias de gestação, surgem as primeiras células-tronco hematopoéticas definitivas na região aorta-gônada-mesonefro (AGM). Embora essa região não seja o principal local de produção de hemácias, ela é fundamental por originar as células-tronco que irão colonizar os órgãos hematopoéticos definitivos durante o desenvolvimento fetal.
Fase fetal
A partir da sexta semana de gestação, o fígado fetal torna-se o principal local da eritropoiese definitiva. Nesse órgão ocorre intensa proliferação, diferenciação e maturação dos precursores eritroides, formando eritrócitos menores e anucleados. Durante essa fase, o fígado permanece como o principal órgão hematopoético até o final da gestação, enquanto o baço também participa da hematopoiese, embora com menor contribuição.
Transição perinatal
Durante o último terço da gestação, aproximadamente a partir do quinto mês, inicia-se uma transição gradual da eritropoiese do fígado para a medula óssea. Nesse período, células-tronco hematopoéticas colonizam a medula óssea e formam as ilhas eritroblásticas, estruturas especializadas responsáveis pela maturação dos eritroblastos.
Vida pós-natal e adulta
Após o nascimento, a medula óssea vermelha torna-se o local predominante e permanente da eritropoiese. Na infância, praticamente toda a medula óssea participa da produção de células sanguíneas. Com o avanço da idade, parte da medula vermelha é substituída por medula amarela, restringindo a hematopoiese principalmente aos ossos chatos, como esterno, costelas, vértebras, pelve e crânio, além das epífises proximais dos ossos longos.
Eritropoiese extramedular
Em condições fisiológicas, a eritropoiese permanece restrita à medula óssea. Entretanto, em situações de estresse hematológico, anemia grave ou doenças da medula óssea, a produção de hemácias pode ocorrer fora da medula, fenômeno conhecido como eritropoiese extramedular. Nesses casos, o baço é o principal órgão envolvido, podendo também ocorrer participação do fígado, que reativa sua capacidade hematopoética presente durante a vida fetal.
Etapas da eritropoiese
A eritropoiese é um processo contínuo e altamente regulado que transforma células-tronco hematopoéticas em hemácias maduras por meio de sucessivas etapas de proliferação, diferenciação e maturação. Esse processo pode ser dividido em quatro fases principais.
Desenvolvimento dos progenitores eritroides
A eritropoiese inicia-se na célula-tronco hematopoética (HSC), que se diferencia em progenitor mieloide comum (CMP) e, posteriormente, em progenitor megacariocítico-eritroide (MEP).
Do MEP originam-se os progenitores comprometidos com a linhagem eritroide:
- BFU-E (Burst-Forming Unit-Erythroid): progenitor eritroide mais primitivo, com elevada capacidade proliferativa e dependente principalmente do fator de células-tronco (SCF) e da eritropoietina (EPO).
- CFU-E (Colony-Forming Unit-Erythroid): progenitor mais diferenciado, cuja proliferação e sobrevivência dependem predominantemente da eritropoietina.
Eritropoiese precoce
Nesta fase ocorre o comprometimento definitivo da linhagem eritroide. As células passam a expressar marcadores específicos, como o CD71 (receptor de transferrina), fundamental para a captação de ferro, e o CD105, preparando-se para a intensa síntese de hemoglobina e para a maturação terminal.
Diferenciação eritroide terminal
A diferenciação terminal inicia-se com o proeritroblasto, primeiro precursor eritroide identificado morfologicamente. Ao longo de aproximadamente quatro a cinco dias, essas células passam por sucessivas divisões, originando quatro estágios principais:
- Proeritroblasto: célula grande, com núcleo volumoso e intensa atividade metabólica.
- Eritroblasto basofílico: apresenta citoplasma intensamente basofílico devido à abundância de ribossomos e intensa síntese proteica.
- Eritroblasto policromático: ocorre acúmulo progressivo de hemoglobina, fazendo com que o citoplasma adquira coloração mista (basofílica e eosinofílica), enquanto o núcleo se torna menor e mais condensado.
- Eritroblasto ortocromático: último estágio nucleado, caracterizado por núcleo altamente condensado e citoplasma rico em hemoglobina. Ao final dessa fase ocorre a expulsão do núcleo (enucleação).
Maturação e enucleação
Após a enucleação forma-se o reticulócito, uma célula anucleada que ainda contém pequenas quantidades de ribossomos e outras organelas. Durante cerca de 1 a 2 dias, o reticulócito completa sua maturação, eliminando essas estruturas e remodelando sua membrana plasmática.
O resultado final é o eritrócito maduro, uma célula bicôncava, anucleada e rica em hemoglobina, especializada no transporte de oxigênio e dióxido de carbono.
Ao longo de toda a eritropoiese ocorre redução progressiva do tamanho celular, condensação e eliminação do núcleo, desaparecimento das organelas citoplasmáticas e aumento contínuo da síntese de hemoglobina, modificações essenciais para a formação de hemácias plenamente funcionais.
Regulação da eritropoiese
A eritropoiese é um processo finamente regulado que mantém a produção de hemácias de acordo com as necessidades do organismo. Sua regulação depende principalmente do eixo hipóxia–HIF–eritropoietina (EPO), além da ação de vias de sinalização intracelular, fatores de transcrição específicos e da disponibilidade adequada de ferro.
Regulação pela hipóxia e pela eritropoietina
O principal estímulo para a eritropoiese é a hipóxia tecidual. Quando há redução da oferta de oxigênio, as células intersticiais dos rins aumentam a produção de eritropoietina (EPO).
Em condições de normóxia, o fator induzível por hipóxia (HIF-α) é degradado pelas enzimas prolil-hidroxilases (PHD), mantendo baixos os níveis de EPO. Já na hipóxia, essa degradação é inibida, permitindo que o HIF-α se estabilize, associe-se ao HIF-β e estimule a transcrição do gene da eritropoietina. A EPO liberada na circulação atua sobre a medula óssea, promovendo a produção de novas hemácias.
Ao longo do desenvolvimento, a produção de EPO ocorre em diferentes órgãos: células neurais durante a vida embrionária, fígado na fase fetal e, após o nascimento, principalmente pelas células intersticiais renais.
Vias de sinalização intracelular
A eritropoietina exerce seus efeitos ao ligar-se ao receptor de eritropoietina (EPOR) presente nos progenitores eritroides, ativando diversas vias de sinalização.
A principal é a via JAK2/STAT5, responsável por estimular a sobrevivência, a proliferação e a diferenciação dos precursores eritroides.
Outras vias importantes incluem:
- PI3K/AKT, que reduz a apoptose e favorece a maturação celular;
- MAPK, que participa da proliferação e diferenciação eritroide;
- SCF/c-kit, que atua em conjunto com a EPO, potencializando a proliferação e sobrevivência dos progenitores eritroides.
Fatores de transcrição e outros reguladores
O principal fator de transcrição da eritropoiese é o GATA1, essencial para a diferenciação eritroide. Ele estimula a expressão do receptor de eritropoietina e de genes relacionados à síntese de hemoglobina, produção do grupo heme e formação das proteínas da membrana eritrocitária.
Outros reguladores importantes incluem FOG1, KLF1, TAL1/SCL, NFE2, STAT5 e FOXO3, que participam da diferenciação, maturação e enucleação dos eritroblastos.
A eritropoiese também depende da disponibilidade de ferro, indispensável para a síntese de hemoglobina. Além disso, microRNAs e citocinas, como IL-3, IL-6 e IL-11, modulam a proliferação e maturação das células eritroides, enquanto citocinas inflamatórias podem inibir esse processo.
Feedback negativo
A produção de hemácias é controlada por um mecanismo de feedback negativo. A redução da oxigenação tecidual aumenta a produção de eritropoietina e estimula a eritropoiese. Com o restabelecimento da oferta de oxigênio, a produção de EPO diminui, reduzindo o estímulo sobre a medula óssea e mantendo a homeostase eritropoiética.
Fatores essenciais para a eritropoiese
A eritropoiese depende da disponibilidade adequada de diversos nutrientes e fatores reguladores para que ocorra a proliferação, diferenciação e maturação normal das hemácias.
- Ferro: é o principal componente da hemoglobina, sendo indispensável para o transporte de oxigênio. Sua deficiência compromete a síntese de hemoglobina e leva à anemia ferropriva.
- Vitamina B12 e ácido fólico: são essenciais para a síntese de DNA e a divisão celular dos precursores eritroides. A deficiência dessas vitaminas resulta em eritropoiese ineficaz e anemia megaloblástica.
- Vitamina B6: participa da síntese do grupo heme, componente fundamental da hemoglobina.
- Proteínas e aminoácidos: fornecem os aminoácidos necessários para a produção das cadeias globínicas da hemoglobina e para a formação de novas células.
- Cobre: atua no metabolismo do ferro, facilitando seu transporte e utilização na síntese de hemoglobina.
- Eritropoietina (EPO): hormônio produzido principalmente pelos rins em resposta à hipóxia, responsável por estimular a proliferação, diferenciação e sobrevivência dos precursores eritroides na medula óssea.
A deficiência de qualquer um desses fatores pode comprometer a produção de hemácias, resultando em diferentes formas de anemia.
Importância clínica da eritropoiese
A eritropoiese é essencial para a manutenção da homeostase do organismo, pois garante a produção contínua de hemácias necessárias para o transporte de oxigênio aos tecidos. Alterações nesse processo constituem uma das principais causas de morbidade na prática clínica, estando diretamente relacionadas ao desenvolvimento de diversas doenças hematológicas.
Principais alterações da eritropoiese
As alterações da eritropoiese podem ser classificadas em três mecanismos principais:
- Hipoproliferação eritroide, caracterizada pela produção insuficiente de precursores eritroides na medula óssea;
- Eritropoiese ineficaz, em que há expansão dos precursores eritroides, porém com apoptose durante as fases finais da maturação;
- Hemólise periférica, caracterizada pela destruição precoce das hemácias circulantes.
Doenças associadas
A eritropoiese ineficaz é um importante mecanismo fisiopatológico de diversas doenças, incluindo β-talassemia, anemias sideroblásticas hereditárias, anemias diseritropoiéticas congênitas e alguns subtipos de síndrome mielodisplásica. Além disso, alterações na proliferação da linhagem eritroide também podem causar eritrocitose e policitemia, aumentando o risco de complicações vasculares.
Complicações clínicas
Além da anemia, a eritropoiese ineficaz favorece a sobrecarga de ferro, decorrente da redução da produção de hepcidina e do aumento da absorção intestinal de ferro. Em muitos casos, os pacientes tornam-se dependentes de transfusões sanguíneas, o que pode agravar ainda mais a sobrecarga de ferro e aumentar o risco de complicações sistêmicas.
Relevância terapêutica
O conhecimento dos mecanismos que regulam a eritropoiese permitiu o desenvolvimento de terapias direcionadas, como os agentes estimuladores da eritropoiese, os inibidores da prolil-hidroxilase do HIF (HIF-PHIs), o luspatercept e estratégias de terapia gênica, ampliando as opções de tratamento para diferentes doenças hematológicas.
Veja também!
- Resumo sobre Eritrograma: definição, componentes sanguíneos e mais!
- Resumo de anemia falciforme: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de anemia megaloblástica: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo sobre Leucócitos: o que são, como avaliar e mais!
- Resumo sobre Transfusão Sanguínea: tipos, indicações e mais!
- Resumo da neutrofilia: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de leucocitose: etiologia, avaliação e mais!
- Resumo de monocitose: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de eosinofilia: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de basófilos: diagnóstico, tratamento e mais!
Referências
BELLOMI, F.; CATURANO, C.; VELARDI, V.; et al. GATA transcription factors: a cross-road for erythropoiesis, neurodevelopment, and synucleinopathies. Developmental Neurobiology, v. 85, n. 3, e22975, 2025. DOI: 10.1002/dneu.22975.
ZHU, L.; HE, C.; GUO, Y.; LIU, H.; ZHANG, S. Molecular regulatory mechanisms of erythropoiesis and related diseases. European Journal of Haematology, v. 111, n. 3, p. 337–344, 2023. DOI: 10.1111/ejh.14028.
SCHIPPEL, N.; SHARMA, S. Dynamics of human hematopoietic stem and progenitor cell differentiation to the erythroid lineage. Experimental Hematology, v. 123, p. 1–17, 2023. DOI: 10.1016/j.exphem.2023.05.001.
KUTTIKRISHNAN, S.; PRABHU, K. S.; KHAN, A. Q.; UDDIN, S. Signaling networks guiding erythropoiesis. Current Opinion in Hematology, v. 31, n. 3, p. 89–95, 2024. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000808.
IDRISS, S.; HOOGEWIJS, D.; GIRODON, F.; GARDIE, B. Erythropoietin expression and regulation: piecing together known mechanisms and emerging insights. American Journal of Hematology, v. 101, n. 3, p. 537–549, 2026. DOI: 10.1002/ajh.70173.
