E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial da neurologia e da imunologia? Hoje o foco é a Encefalite anti-NMDAR, uma condição autoimune em que o próprio sistema imune produz anticorpos contra os receptores NMDA no cérebro, levando a um quadro inflamatório que pode afetar profundamente o comportamento, a cognição e o nível de consciência.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Encefalite anti-NMDAR
A encefalite anti-NMDAR é uma encefalite autoimune caracterizada pela presença de anticorpos do tipo IgG contra a subunidade NR1 dos receptores NMDA no sistema nervoso central. Esses autoanticorpos podem ser detectados no soro ou no líquido cefalorraquidiano (LCR).
Clinicamente, trata-se de uma das formas mais comuns de encefalite imunomediada do sistema límbico e se manifesta por um quadro neuropsiquiátrico agudo ou subagudo, com sintomas que podem envolver comportamento, cognição, psiquiatria e funções neurológicas, refletindo a disfunção dos receptores NMDA no SNC.
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Etiologia da Encefalite anti-NMDAR
A etiologia da encefalite anti-NMDAR está relacionada à produção de autoanticorpos IgG (principalmente IgG1 e IgG3) contra a subunidade NR1 dos receptores NMDA no sistema nervoso central. Esses anticorpos se ligam aos receptores e promovem sua internalização, levando à redução da atividade glutamatérgica, diminuição do influxo de cálcio neuronal e alteração da transmissão sináptica dependente desses receptores.
Em muitos casos, a origem dessa resposta autoimune está associada a gatilhos paraneoplásicos, especialmente o teratoma ovariano, que pode induzir a produção desses anticorpos. Além disso, há associação descrita com infecções virais prévias, principalmente a encefalite por vírus Herpes simplex, na qual a infecção pode desencadear a produção de anticorpos anti-NMDAR nas semanas seguintes.
Apesar dessas associações, na maioria dos pacientes a causa exata da produção de autoanticorpos permanece desconhecida, sendo que, independentemente do gatilho inicial, ocorre uma produção intratecal de autoanticorpos por plasmócitos, sustentando o processo inflamatório autoimune no SNC.
Fisiopatologia da Encefalite anti-NMDAR
A fisiopatologia da encefalite anti-NMDAR é caracterizada por um mecanismo predominantemente mediado por anticorpos (resposta humoral/B-cell mediated), no qual os autoanticorpos possuem ação diretamente patogênica.
Nessa condição, ocorre a produção de anticorpos contra antígenos de superfície neuronal, especificamente contra o receptor NMDA. Diferentemente das encefalites paraneoplásicas clássicas, em que os anticorpos atuam contra antígenos intracelulares e o dano é principalmente mediado por linfócitos T citotóxicos, na encefalite anti-NMDAR os anticorpos atuam diretamente sobre um alvo funcional na membrana neuronal.
Após se ligarem aos receptores NMDA na superfície dos neurônios, esses autoanticorpos promovem a disfunção e internalização dos receptores, reduzindo sua expressão na membrana sináptica. Isso leva a um comprometimento da neurotransmissão glutamatérgica excitatória, resultando em alterações importantes da comunicação sináptica e no surgimento do quadro neuropsiquiátrico característico da doença.
Por se tratar de uma condição mediada por anticorpos circulantes e intratecais, intervenções como a plasmaférese podem ser eficazes, uma vez que auxiliam na remoção desses autoanticorpos, contribuindo para a reversão do processo fisiopatológico e melhora clínica.
Manifestações clínicas da Encefalite anti-NMDAR
As manifestações clínicas da encefalite anti-NMDAR são típicamente agudas ou subagudas e evoluem de forma progressiva em fases bem descritas: pródromica, psicótica, não responsiva, hipercinética e de recuperação.
Fase prodrômica
A doença frequentemente se inicia com um quadro inespecífico semelhante a infecção viral, como mal-estar, sintomas sistêmicos leves e alterações iniciais pouco específicas, o que pode atrasar o reconhecimento do diagnóstico.
Fase psicótica
Em seguida, surgem rapidamente sintomas neuropsiquiátricos complexos, geralmente dentro de semanas a poucos meses. Em adultos, predominam sintomas psiquiátricos como alucinações visuais ou auditivas, episódios esquizoafetivos agudos, depressão, mania, delírios, ansiedade, alterações de comportamento e sintomas negativos e positivos variados. Também podem ocorrer hipersexualidade, comportamento bizarro, apatia, distúrbios alimentares, distúrbio do sono, amnésia, afasia e apraxia.
Em crianças, além dos sintomas comportamentais, são mais comuns crises epilépticas, tanto focais quanto generalizadas, podendo evoluir para status epilepticus refratário.
Um ponto importante é a possível intolerância a neurolépticos, com risco de complicações graves como hipertermia, rigidez muscular, rabdomiólise e coma.
Fase não responsiva
Com a progressão da doença, muitos pacientes evoluem para um estado de mutismo, redução importante da atividade motora e catatonia, com diminuição global da responsividade.
Fase hipercinética
Posteriormente, pode surgir uma fase marcada por instabilidade autonômica e movimentos anormais importantes. Nessa etapa, são frequentes:
- Instabilidade autonômica: variações de pressão arterial e frequência cardíaca, arritmias, instabilidade térmica e hipoventilação central, podendo exigir UTI e suporte ventilatório.
- Distúrbios do movimento: especialmente discinesias orolinguals (movimentos de mastigação, protrusão da língua e estalidos labiais), além de coreia, distonia, mioclonias, automatismos, hemibalismo e crises oculógiras.
Fase de recuperação
Com tratamento imunoterápico adequado e suporte clínico, ocorre uma recuperação gradual ao longo de meses. A melhora geralmente segue a ordem de resolução dos sintomas, com recuperação progressiva da linguagem, cognição e comportamento.
Em alguns casos, a encefalite anti-NMDAR pode coexistir com doenças desmielinizantes, como o espectro da neuromielite óptica, associadas a anticorpos específicos (ex: anti-aquaporina-4 ou anti-MOG).
Diagnóstico da Encefalite anti-NMDAR
O diagnóstico é confirmado pela detecção de anticorpos IgG anti-NMDAR, identificados por ensaio de imunofluorescência indireta no soro e, principalmente, no líquor (LCR). Os títulos de anticorpos costumam ser mais elevados no LCR, e em alguns casos o diagnóstico pode ser feito apenas com positividade no líquor, mesmo com sorologia sérica negativa.
Análise do líquor
O líquor pode apresentar alterações inespecíficas, como leve pleocitose (hipercelularidade discreta) e presença de bandas oligoclonais, sugerindo processo inflamatório no sistema nervoso central.
Neuroimagem (RM de encéfalo)
A ressonância magnética pode ser normal em muitos pacientes. Quando alterada, pode mostrar hipersinal em T2/FLAIR em substância branca e cinzenta, com destaque para o hipocampo. Em alguns casos, pode haver restrição à difusão.
Um achado mais raro, porém relevante, é a atrofia cerebelar, considerada uma das poucas alterações potencialmente irreversíveis da doença.
Eletroencefalograma (EEG)
O EEG frequentemente mostra alterações inespecíficas de encefalopatia, como lentificação difusa em ondas teta e delta. Achados como crises subclínicas e estado de mal epiléptico não convulsivo podem estar presentes.
Um achado mais característico, embora não exclusivo, é o padrão chamado “extreme delta brush”, composto por atividade beta sobreposta a ondas delta difusas.
Investigação de neoplasias associadas
Após confirmação diagnóstica, é fundamental investigar causas paraneoplásicas, especialmente tumores associados, como o teratoma ovariano.
Os exames incluem:
- TC de corpo inteiro
- RM de abdome
- Ultrassonografia transvaginal (especialmente importante em mulheres jovens)
- Em casos negativos: PET-CT ou até laparotomia exploradora em situações selecionadas
Quando a investigação inicial é negativa, recomenda-se seguimento com imagem de abdome e pelve a cada 6 meses por pelo menos 4 anos, devido à possibilidade de aparecimento tardio de neoplasias.
Tratamento da Encefalite anti-NMDAR
O tratamento da encefalite anti-NMDAR deve ser iniciado precocemente, pois a rapidez da intervenção está diretamente associada a melhores desfechos clínicos. Em casos com alta suspeita, a terapia pode ser iniciada antes da confirmação laboratorial, após coleta de soro e líquor para investigação.
Terapia de primeira linha
As terapias iniciais têm como objetivo reduzir rapidamente a resposta autoimune e incluem:
- Corticosteroides
- Imunoglobulina intravenosa (IVIG)
- Plasmaférese (PLEX)
A plasmaférese é frequentemente utilizada no início do tratamento por sua capacidade de remover rapidamente os autoanticorpos circulantes, e alguns estudos sugerem melhor resposta quando realizada antes da IVIG.
Quando há tumor associado, especialmente o teratoma ovariano, a remoção tumoral é parte essencial do tratamento.
Terapia imunossupressora de segunda linha
Cerca de metade dos pacientes não apresenta resposta adequada à terapia inicial. Nesses casos, após algumas semanas sem melhora clínica, podem ser utilizados:
- Rituximabe
- Ciclofosfamida
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
Alguns especialistas também consideram o uso precoce de rituximabe em determinados casos.
Terapias para casos refratários
Em situações de baixa resposta às terapias anteriores, podem ser utilizados:
- Bortezomibe
- Alemtuzumabe
- Metotrexato intratecal
- Tocilizumabe
Essas opções são reservadas para casos graves e de difícil controle.
Tratamento sintomático e suporte
O manejo sintomático é fundamental na fase aguda da doença. Para convulsões, podem ser utilizados antiepilépticos como valproato, levetiracetam ou carbamazepina. As crises tendem a melhorar com o tratamento da encefalite, permitindo retirada gradual dos medicamentos ao longo do tempo.
Sintomas psiquiátricos podem ser tratados com antipsicóticos, embora com cautela devido ao risco de síndrome neuroléptica maligna. Benzodiazepínicos e eletroconvulsoterapia podem ser úteis em casos de catatonia.
Distúrbios do movimento podem exigir sedação em doses elevadas, toxina botulínica ou tetrabenazina.
Cuidados em terapia intensiva
Em fases graves, muitos pacientes necessitam de UTI devido a:
- Rebaixamento do nível de consciência
- Discinesias intensas
- Convulsões ou estado de mal epiléptico
- Instabilidade autonômica
- Arritmias cardíacas
- Necessidade de proteção de via aérea e ventilação mecânica
Associação com encefalite herpética
A encefalite por vírus Herpes simplex deve ser tratada empiricamente com aciclovir intravenoso até confirmação diagnóstica.
Um ponto importante é que a recorrência precoce de encefalite após HSV, geralmente em poucas semanas, pode representar o desenvolvimento de encefalite anti-NMDAR secundária ao processo viral. Isso ocorre porque o HSV pode acometer regiões límbicas ricas em receptores NMDA, favorecendo exposição antigênica e desencadeando resposta autoimune.
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Referências
Samanta D, Lui F. Anti-NMDAR Encephalitis. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551672/
