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Visão geral
A proxatulamida é um potente anti-androgênico não esteróide de segunda geração, que ficou conhecido recentemente pela eficácia demonstrada em pacientes com infecção pelo vírus SARS-CoV 2, agente etiológico da COVID-19.
A busca incessante por alguma medicação eficaz na prevenção de formas graves da COVID-19 movimentou o mundo desde o início da pandemia em 2019. Infelizmente, nenhuma medicação se demonstrou eficaz no momento em que houve os maiores picos de infectados, hospitalizados e mortalidade pela doença.
No entanto, a descoberta de uma medicação para prevenção da COVID-19 não deixa de ser importante no cenário mundial, visto que a maioria dos especialistas acreditam que esta doença apresenta perfil de sazonalidade e grande capacidade mutacional, o que pode permitir novas epidemias.
Neste contexto, os antiandrogênios demonstraram um efeito protetor para pacientes com COVID-19 em estudos observacionais e intervencionistas, em especial a proxatulamida. Por este motivo, vamos entender um pouco sobre os mecanismos de ação, evidências e se esta droga foi ou não regulamentada para uso na COVID-19.
Mecanismo de ação da proxatulamida
A sinalização androgênica desempenha um papel central na infectividade do SARS-CoV-2. A entrada na célula do vírus é promovida pela modificação estrutural das proteínas de pico viral, que aumenta a ligação do SARS-CoV-2 à enzima conversora de angiotensina 2 e facilita a entrada viral nas células. A ativação destas proteínas de pico viral é promovida por androgênio e outras enzimas.
Como a proxalutamida é um potente antagonista dos receptores androgênicos não esteróides, inibem competitivamente os hormônios andrógenos de se ligarem aos receptores androgênicos e regulação negativa da expressão desses receptores. Desta forma, tanto a expressão quanto a atividade dos receptores androgênicos são reduzidas.
Evidências da proxatulamida na COVID-19
No início de 2021, dois estudos guiados por brasileiros em parceria com a indústria farmacêutica chinesa testaram a proxatulamida na COVID-19. Em fevereiro de 2021, Cadegiani et al. testaram a administração do medicamento a 645 pacientes com covid-19 em nove hospitais da região amazônica do Brasil, atingida por uma forte onda de infecções.
Tratava-se de um ensaio clínico randomizado, paralelo, placebo-controlado e duplo-cego, que teve como desfecho primário testar o benefício da proxatulamida em pacientes homens e mulheres hospitalizados com COVID-19, confirmado por RT-PCR em até 7 dias antes da randomização. Os principais benefícios testados foram tempo de internamento, necessidade de VMI e mortalidade.
Foi administrada dose oral de 300 mg/dia por 14 dias + tratamento padrão versus tratamento padrão isolado. Aumento da fome, diarreia, cansaço, aumento da libido e irritabilidade foram os efeitos adversos mais relatados no estudo. Os resultados são demonstrados a seguir:
Crédito: Nota Técnica ANVISA
Um outro estudo brasileiro realizado por McCoy J et al. também no início de 2021, testou o benefício da proxatulamida em pacientes com COVID-19, mas desta vez tentando comprovar a eficácia em pacientes ambulatoriais.
Tratava-se de um ensaio clínico randomizado em fase 3 e placebo-controlado, que teve como desfecho primário o benefício da proxatulamida em prevenir hospitalização de pacientes do sexo masculino com COVID-19, confirmados até 7 dias antes da randomização.
Foi administrado no grupo intervenção a dose oral de 200 mg/dia, por 7 dias + tratamento padrão, versus tratamento padrão + placebo. Não houve efeitos adversos significativos durante o curso do estudo e os resultados são descritos na tabela a seguir:
A conclusão do estudo foi que o tratamento com proxalutamida em pacientes do sexo masculino reduzia a taxa de hospitalização em até 91%, elucidando ainda mais o impacto protetor do tratamento antiandrogênico precoce para COVID-19 em ambiente ambulatorial. Algumas limitações deste estudo foram relatadas pelos próprios autores, como falha de monitoramento direto da adesão ao tratamento e o recrutamento aberto.
Os resultados foram super animadores na época. Inclusive, a ANVISA lançou uma nota descrevendo o importante avanço que os estudos traziam no tratamento e prevenção de formas graves da doença. Seu benefício foi demonstrado tanto na redução de hospitalização e necessidade de ventilação mecânica em pacientes com COVID-19 leve, além de redução de mortalidade, necessidade de VMI e tempo de hospitalização em pacientes já internados.
No entanto, a agência brasileira demonstrou cautela em indicar seu uso no contexto da pandemia, pela evidência disponível para o medicamento ainda ser incipiente e possuir informações limitadas sobre segurança.
Indicações e administração
A proxatulamida é administrada exclusivamente na forma de comprimido para administração oral, sendo testado primariamente para tratamento para câncer de próstata, câncer de mama e outros usos pela Kintor Pharmaceuticals da China.
Atualmente, seu uso não é autorizado para tratamento ou prevenção da COVID-19. O andamento dos estudos brasileiros foram interrompidos na segunda metade de 2021, logo após acusações por parte da comunidade científica mundial criticar abertamente vários pontos da pesquisa, desde a confiabilidade dos dados até aspectos éticos do experimento.
O estudo passou por investigação independente no periódico publicado, a revista científica Frontiers in Medicine, que evidenciou falhas metodológicas, principalmente na randomização dos pacientes e ocultação de efeitos adversos, emitindo uma retração sobre o estudo. Os condutores dos estudos não concordaram com a retratação e críticas.
Além disso, a Anvisa suspendeu a importação da droga para uso em estudos científicos no Brasil após veiculação de notícias sobre a condução de pesquisas não regulamentadas com o uso de proxalutamida em seres humanos, inclusive com suspeita de mortes entre os voluntários. Na época, os autores acusaram os órgãos responsáveis de tomarem ações baseados em perseguição política ou por interesses escusos.
A Anvisa prometeu aprimorar a atual regulamentação sobre os procedimentos para a importação e a exportação de bens e produtos destinados à pesquisa científica, mas não houve ampliação de estudos ou regulamentação do uso de proxatulamida na COVID-19 desde então.
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Referências bibliográficas:
- McCoy J, Goren A, Cadegiani FA, et al. Proxalutamide Reduces the Rate of Hospitalization for COVID-19 Male Outpatients: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Trial. Front Med (Lausanne). 2021 Jul 19;8:668698. doi: 10.3389/fmed.2021.668698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8326462/
- Anvisa decide suspender importação e uso da proxalutamida
- Proxalutamida – Covid-19. Nota Técnica ANVISA
- Crédito da imagem em destaque: Pexels
