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Visão geral
O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia a ação da interleucina-6 (IL-6) e que faz parte das novas drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARD). A IL-6 está implicada na patogênese de várias doenças, incluindo doenças inflamatórias, osteoporose e neoplasia.
No entanto, nos últimos anos esta droga ganhou importância no cenário mundial após alguns estudos demonstrarem redução na mortalidade em pacientes graves com COVID-19.
Dicas sobre uso do tocilizumabe
- É indicado para pacientes com COVID-19 com necessidade de suporte ventilatório ou com sinais de inflamação crescente.
- É uma opção de tratamento para pacientes com artrite reumatóide sem respostas aos tratamentos com outras DMARDs, como o metotrexato.
- É importante coletar sorologias antes do seu uso, visto que ela está associada a reativação de tuberculose e hepatite B.
- Esta droga possui eliminação bifásica e meia-vida longa, por isso suas doses são espaçadas em semanas.
- O peso corporal e concentração da dose são variáveis importantes na farmacocinética da droga.
Indicações e dosagem
COVID-19
Os quadros graves da COVID-19 têm sido associados a uma reação inflamatória exacerbada, conhecida como síndrome de liberação de citocinas. Essa síndrome pode ser atribuída a alta liberação de citocinas pró inflamatórias, incluindo a IL-6, onde teoricamente o tocilizumabe atua.
Por mais que algumas revisões sistemáticas não demonstraram benefício com uso do inibidor do IL-6, no geral, as evidências sugerem um benefício de mortalidade com tocilizumabe.
Seu uso está reservado para pacientes hospitalizados com necessidades significativas de oxigênio, como ventilação não invasiva, ventilação mecânica, oxigenação por membrana extracorpórea, ou para aqueles com evidência de elevação crescente de inflamação sistêmica, como proteína C-reativa ≥75 mg/L.
A dose IV de 8 mg/kg dose única, com dose máxima de 800 mg. Se não ocorrer melhora clínica, uma segunda dose pode ser considerada depois de 8 horas após a primeira dose. A maioria das sociedades recomendam seu uso em associação com os glicocorticóides, outra droga bem estabelecida para pacientes graves com COVID-19.
Artrite reumatoide
Em pacientes com artrite reumatoide, observa-se níveis elevados de IL-6 na articulação e seus níveis no sangue se correlacionam bem com a atividade da doença. Por este motivo, o tocilizumabe é utilizado no tratamento de adultos com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa que tiveram uma resposta inadequada a um ou mais medicamentos anti reumáticos modificadores da doença, como metotrexato. Inclusive, pode ser utilizado em associação a estas outras drogas.
A dose inicial é de 4 mg/kg a cada 4 semanas, podendo ser aumentada para 8 mg/kg uma vez a cada 4 semanas com base na resposta clínica. A dose máxima é de 800 mg a cada aplicação. A dose via subcutânea é de 162 mg/dose uma vez a cada duas semanas (peso menor que 100kg) ou uma vez por semana (peso maior que 100kg).
Outras indicações
Outras indicações por bula incluem tratamento de arterite de células gigantes em pacientes adultos e tratamento da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa em pacientes a partir de dois anos de idade.
Contraindicações
Foram relatadas infecções graves e fatais associadas ao uso do tocilizumabe, por isso é recomendado que o tratamento não seja iniciado durante uma infecção grave ativa ou com condições que possam predispor a infecções.
Ela também pode causar reativação da tuberculose e da hepatite B, por isso é importante realizar a pesquisa de sorologias nos pacientes que irão fazer uso da droga.
Além disso, não deve ser utilizada em casos de hipersensibilidade conhecida ao tocilizumabe ou a qualquer componente da formulação. Este tipo de reação ocorre em cerca de 1,5% dos pacientes com artrite reumatóide.
Efeitos adversos do tocilizumabe
Das reações adversas mais significativas e graves incluem:
- Perfuração gástrica, principalmente secundária a diverticulite.
- Neutropenia e trombocitopenia, com necessidade de interrupção do tratamento ou ajuste de dose.
- Aumento da alanina aminotransferase sérica e aumento da aspartato aminotransferase sérica. Casos de hepatite grave e insuficiência hepática (incluindo fatal) foram relatados.
- Infecções graves comuns incluem pneumonia , infecções do trato urinário, celulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticulite do trato gastrointestinal, sepse e artrite séptica.
Eventos adversos muito comuns, com mais de 10% de ocorrência relatada, incluem:
- Reação no local da injeção
- Infecções do trato respiratório superior
- Constipação
- Aumento do colesterol sérico
- Neutropenia
Características farmacológicas do tocilizumabe
Farmacodinâmica
O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal anti-IL-6 humana, que se liga especificamente aos receptores de IL-6 solúveis e ligados à membrana (sIL-6R e mIL-6R). A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória, quando ativas relaciona-se com a indução de secreção de imunoglobulinas, a ativação de células T, a indução de proteínas hepáticas de fase aguda e a estimulação da hematopoiese.
Em estudos clínicos com tocilizumabe, foram observadas reduções rápidas na concentração sérica de proteína C reativa (PCR), amilóide A sérico e na velocidade de hemossedimentação (VHS).
Farmacocinética
O tocilizumabe possui uma farmacocinética complexa, com eliminação da circulação em duas fases (eliminação bifásica). Isso porque a depuração total da droga depende de sua concentração no sangue e resulta da soma dos clearances linear e não-linear.
Possui uma meia-vida muito longa e dependente da dose, aumentando de 6 dias em baixas concentrações para 18 dias em altas concentrações. No modelo farmacocinético populacional, o peso corporal foi uma covariável importante que afetou tanto a depuração quanto o volume de distribuição.
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Referências bibliográficas:
- Abdallah H, Hsu JC, Lu P, Fettner S, Zhang X, Douglass W, Bao M, Rowell L, Burmester GR, Kivitz A. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Subcutaneous Tocilizumab in Patients With Rheumatoid Arthritis From 2 Randomized, Controlled Trials: SUMMACTA and BREVACTA. J Clin Pharmacol. 2017 Apr;57(4):459-468. doi: 10.1002/jcph.826. Epub 2016 Nov 17.
- BRASIL. Ministério da Saúde (MS). Tocilizumabe para tratamento de pacientes com COVID-19. Abril/2021. Disponível em Link.
- Tocilizumab: Drug information. Uptodate.
- https://oxfordbrazilebm.com/index.php/tocilizumabe/
- Crédito da imagem em destaque: Pexels
