E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é nos antipsicóticos de primeira geração, medicamentos essenciais no tratamento de transtornos psiquiátricos como esquizofrenia e transtorno bipolar.
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Vamos nessa!
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Definição de Antipsicóticos
Antipsicóticos são medicamentos amplamente utilizados desde a década de 1950 para tratar sintomas psicóticos, como delírios, alucinações e agitação, presentes em transtornos mentais como a esquizofrenia.
Nas décadas de 1970 e 1980, pesquisas evidenciaram que o uso contínuo de antipsicóticos poderia diminuir o risco de recorrência dos sintomas em pacientes com esquizofrenia, levando especialistas a recomendar a manutenção do tratamento por um a três anos após a remissão inicial.
Os antipsicóticos são divididos em duas principais categorias: típicos (de primeira geração) e atípicos (de segunda geração). Enquanto ambos são eficazes no controle de sintomas psicóticos, os antipsicóticos típicos estão associados a um maior risco de efeitos colaterais motores, como sintomas extrapiramidais e discinesia tardia.
Já os antipsicóticos atípicos tendem a apresentar um perfil de efeitos colaterais mais diversificado, mas com menor impacto nos distúrbios de movimento, mantendo eficácia semelhante na gestão de condições psiquiátricas, como mania bipolar e agitação aguda.
Antipsicóticos de primeira geração
Os antipsicóticos de primeira geração, também conhecidos como antipsicóticos típicos ou neurolépticos, são uma classe de medicamentos utilizados para o tratamento de transtornos psicóticos, como a esquizofrenia, bem como para o manejo da agitação aguda e mania bipolar.
Estes fármacos são caracterizados por seu efeito predominante no bloqueio dos receptores de dopamina (D2) no sistema nervoso central, o que contribui para sua eficácia na redução de sintomas psicóticos positivos, como delírios e alucinações.
O bloqueio dos receptores D2 ocorre em várias regiões cerebrais:
- Via mesolímbica: Reduz sintomas positivos da esquizofrenia.
- Via nigroestriatal: A interferência nesta via está associada aos sintomas extrapiramidais (EPS), como parkinsonismo, distonia e acatisia, que são efeitos colaterais comuns.
- Via tuberoinfundibular: O antagonismo dopaminérgico nesta via pode levar à elevação dos níveis de prolactina, causando hiperprolactinemia (com sintomas como galactorreia e ginecomastia).
- Via mesocortical: O bloqueio excessivo pode piorar sintomas negativos e cognitivos, como apatia e redução da função executiva.
Além dos receptores D2, os antipsicóticos típicos podem interagir com outros receptores, como:
- Receptores histamínicos (H1): O bloqueio pode causar sedação e ganho de peso.
- Receptores adrenérgicos (alfa-1): Contribui para efeitos colaterais como hipotensão ortostática.
- Receptores muscarínicos (M1): A atividade anticolinérgica, especialmente em fármacos de baixa potência como clorpromazina, pode causar boca seca, visão turva, constipação e retenção urinária.
Classificação por Potência
- Antipsicóticos de Alta Potência (ex.: haloperidol, flufenazina):
- Altamente seletivos para receptores D2, resultando em uma maior incidência de sintomas extrapiramidais.
- Menor atividade anticolinérgica e sedativa.
- Doses terapêuticas geralmente entre 1-10 mg.
- Antipsicóticos de Baixa Potência (ex.: clorpromazina, tioridazina):
- Menor seletividade para D2, com maior afinidade por receptores H1, M1 e alfa-1.
- Causam mais sedação, efeitos anticolinérgicos e hipotensão, mas menos sintomas extrapiramidais.
- Requerem doses terapêuticas mais altas, frequentemente na faixa de centenas de miligramas.
Metabolismo dos antipsicóticos de primeira geração
Os antipsicóticos de primeira geração (APGs) são metabolizados principalmente no fígado pelas enzimas do citocromo P450, especialmente CYP2D6, CYP3A4 e CYP1A2. Essa metabolização pode variar entre os pacientes, especialmente aqueles que são metabolizadores lentos do CYP2D6, resultando em níveis mais altos do fármaco e maior risco de efeitos adversos.
Muitos desses medicamentos passam por um extenso metabolismo de primeira passagem hepática, reduzindo sua biodisponibilidade oral (ex.: clorpromazina ~20%, haloperidol ~60%). São lipofílicos, altamente ligados às proteínas plasmáticas e amplamente distribuídos nos tecidos, resultando em um grande volume de distribuição e meia-vida longa (20-40 horas). Alguns APGs também produzem metabólitos ativos, que podem prolongar seus efeitos terapêuticos.
Interações medicamentosas
Medicamentos que inibem essas enzimas podem aumentar os níveis plasmáticos dos APGs, potencializando seus efeitos e aumentando o risco de toxicidade. Por exemplo, antidepressivos como fluoxetina, paroxetina e bupropiona são inibidores do CYP2D6 e podem elevar significativamente as concentrações de antipsicóticos como haloperidol e perfenazina. Isso pode resultar em efeitos adversos intensificados, incluindo sintomas extrapiramidais e sedação excessiva.
Por outro lado, indutores das enzimas do citocromo P450, como carbamazepina e rifampicina, podem reduzir a eficácia dessa classe ao acelerar seu metabolismo. Esses indutores, particularmente atuando no CYP3A4, diminuem os níveis sanguíneos de medicamentos como a clorpromazina, o que pode exigir doses mais altas para atingir a resposta terapêutica desejada.
Além disso, o tabagismo, que é um forte indutor do CYP1A2, pode reduzir a concentração de APGs metabolizados por essa via, como a clorpromazina. Pacientes que fumam podem precisar de ajustes de dose, e uma redução na dose pode ser necessária se o paciente parar de fumar.
Outro grupo importante de interações envolve medicamentos que prolongam o intervalo QT. APGs como tioridazina e altas doses de haloperidol têm o potencial de prolongar o intervalo QT, aumentando o risco de arritmias, como torsades de pointes.
A combinação com outros medicamentos que também prolongam o intervalo QT, como amiodarona, eritromicina e certos antidepressivos, deve ser evitada ou rigorosamente monitorada. Isso é especialmente crucial em pacientes com histórico de doenças cardíacas ou fatores de risco para arritmias, sendo recomendado o monitoramento regular do eletrocardiograma (ECG).
Os antipsicóticos de baixa potência, como clorpromazina, possuem propriedades anticolinérgicas significativas. Quando usados em conjunto com outros medicamentos anticolinérgicos, como atropina ou antidepressivos tricíclicos, pode ocorrer um aumento dos efeitos adversos, incluindo boca seca, visão turva, constipação e retenção urinária.
Os APGs podem ter interações com outros depressores do sistema nervoso central, como benzodiazepínicos, opioides e álcool. Essas combinações podem levar a uma sedação acentuada e depressão respiratória, representando um risco significativo para a segurança do paciente, especialmente em populações vulneráveis, como idosos.
Efeitos adversos
Os antipsicóticos de primeira geração (APGs), também conhecidos como antipsicóticos típicos ou neurolépticos, estão associados a uma variedade de efeitos colaterais que podem limitar seu uso a longo prazo. Esses efeitos adversos decorrem principalmente de seu mecanismo de ação, que envolve o bloqueio dos receptores D2 de dopamina em várias vias dopaminérgicas do cérebro, além de sua interação com outros tipos de receptores, como muscarínicos, histamínicos e adrenérgicos.
Sintomas Extrapiramidais (SEP)
Os sintomas extrapiramidais são alguns dos efeitos colaterais mais comuns e preocupantes associados aos APGs, especialmente aqueles de alta potência, como o haloperidol e a flufenazina. Esses sintomas incluem:
- Parkinsonismo: tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão de movimentos) e alterações na marcha.
- Acatisia: sensação intensa de inquietação, levando o paciente a se movimentar constantemente.
- Distonia aguda: contrações musculares involuntárias e dolorosas, que podem afetar o pescoço, face, olhos e outras partes do corpo.
Os SEP são causados pelo bloqueio dos receptores dopaminérgicos na via nigroestriatal, que é responsável pelo controle motor.
Discinesia Tardia
A discinesia tardia é um efeito colateral de longo prazo, caracterizado por movimentos involuntários, repetitivos e descoordenados, especialmente da face, boca, língua e extremidades.
Esse efeito ocorre após o uso prolongado dos APGs e pode ser irreversível em alguns casos. A discinesia tardia é mais comum em pacientes idosos e em tratamentos de longa duração, sendo um dos principais motivos pelos quais esses medicamentos são substituídos pelos antipsicóticos de segunda geração.
Hiperprolactinemia
Devido ao bloqueio dos receptores D2 na via tuberoinfundibular, os APGs podem aumentar os níveis de prolactina no sangue, levando à hiperprolactinemia. Isso pode resultar em:
- Galactorreia (produção de leite fora da lactação)
- Ginecomastia (aumento das mamas em homens)
- Amenorreia (ausência de menstruação)
Disfunção sexual, incluindo redução da libido e disfunção erétil.
Efeitos Anticolinérgicos
Os APGs de baixa potência, como clorpromazina e tioridazina, têm uma maior afinidade pelos receptores muscarínicos, resultando em efeitos anticolinérgicos, como:
- Boca seca
- Visão turva
- Constipação
- Retenção urinária
- Confusão mental, especialmente em idosos
Sedação
A sedação é mais comum com os APGs de baixa potência, devido à sua ação nos receptores histamínicos (H1). Medicamentos como clorpromazina podem causar uma sedação intensa, o que pode ser útil para pacientes com agitação, mas também pode levar à sonolência diurna e ao comprometimento da função cognitiva.
Hipotensão ortostática
Os APGs, especialmente aqueles com alta afinidade pelos receptores adrenérgicos alfa-1, como a clorpromazina, podem causar hipotensão ortostática. Isso ocorre devido ao bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos, resultando em uma queda da pressão arterial ao levantar-se, podendo causar tonturas e desmaios, especialmente em idosos.
Efeitos cardiovasculares
Alguns APGs, como a tioridazina e doses altas de haloperidol, têm sido associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (ECG), aumentando o risco de arritmias cardíacas graves, como torsades de pointes. Esse efeito é mais preocupante em pacientes com fatores de risco para doenças cardíacas ou em uso de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.
Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)
Embora rara, a síndrome neuroléptica maligna é uma complicação grave e potencialmente fatal do uso de APGs. Caracteriza-se por rigidez muscular intensa, hipertermia, alteração do estado mental, taquicardia e elevação dos níveis de enzimas musculares (como a creatina quinase). A SNM requer intervenção médica imediata e a suspensão do antipsicótico.
Ganho de peso e efeitos metabólicos
Embora menos comuns em APGs do que em antipsicóticos de segunda geração, alguns medicamentos típicos podem causar ganho de peso e alterações no perfil lipídico, especialmente os de baixa potência, como a clorpromazina.
Esses efeitos colaterais exigem um monitoramento cuidadoso dos pacientes em uso de APGs, com ajustes de dose ou troca para outros medicamentos antipsicóticos quando necessário, para minimizar os riscos e melhorar a tolerabilidade do tratamento.
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Referências
Michael D Jibson, MD, PhD. First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
NARDI, Antonio Egidio; SILVA, Antônio Geraldo da; QUEVEDO, João (orgs.). Tratado de psiquiatria da Associação Brasileira de Psiquiatria. Porto Alegre: Artmed, 2022. E-pub. ISBN 978-65-5882-034-5.
